Autor: David Perlmutter, M.D.
Shrnutí: Vznik neurodegenerativních chorob byl v minulosti přikládán mnoha různým příčinám. Uvažovalo se o faktorech dědičné dispozice, faktorech toxického vlivu z prostředí, vlivu výživy, efektu virových nakažení a faktoru působení životního stylu. Předkládaná studie v níž geneticky predisponovaní jedinci projevují prokazatelné jaterní detoxifikační poruchy, které zvyšují neurotoxické působení xenobiotik vedoucí k mitochondriálnímu selhání slučuje zdánlivě neslučitelné teorie do jednotné teorie vývoje neurodegenerativních chorob.
Předmluva:
od Jeffrey S. Blanda, Ph.D.
Doktor David Perlmutter svou monografií "”Příčinná léčba neurodegenerativních chorob" dokončil velmi odvážný úkol. Z bezpečné základny svého mateřského oboru se jako uznávaný neurolog vydal napříč různými lékařskými vědami a postavil dohromady velmi zajímavou jednotnou teorii vývojen neurodegenerativních chorob.
Jak ve své monografii zdůrazňuje, měla by tato teorie otevřít dveře pro řadu nových způsobů léčby těchto poruch, které zatím v minulosti velkou škálu léčebných přístupů neměly.
Doktor Perlmutter spojuje dva různé pohledy neurologa - klinický a experimentální. Tím nám pomáhá pochopit převratný obrat v přístupu k léčbě neurologických chorob.
Perlmutter spojuje oba úhly pohledu - klinického a experimentálního neurologa a napomáhá nám tak pochopit revoluci, ke které dochází v přístupu k léčbě neurologických nemocí. Tato revoluce je postavena na pojetí molekulární medicíny tak, jak byla nejdříve popsána Linusem Paulingem v roce 1949.
Flint Beal, M.D., Ph.D., experimentální neurolog Lékařské školy Harvardské univerzity, Perlmutterovu vizi budoucnosti neurologie ohlásil ve svém bulletinu "Aging, Energy, and Oxidative Stress in Neurodegenerative Disease" (Stárnutí, Vitalita a oxidační stres v neurodegenerativních chorobách) (1)
Teorie, kterou doktor Perlmutter předkládá, je sjednoceným modelem nerurodegenerace shrnujícím vlivy dědičnosti, působení životního prostředí, vlivu výživy, životního stylu a infekčních chorob. Hlavní myšlenka se kterou doktor Perlmutter přišel je, že mnoho jednotlivých vystavení různým vlivům může zvýšit citlivost imunitního systému, který v odpověď uvolňuje zánětlivé cytokiny. Ty nazpět způsobí zvýšení syntézy inducibilní formy oxidu dusnatého. Zvýšená produkce oxidu dusnatého v mikrogliích spustí uvolňování neuronové ATP která způsobí zvýšení aktivity oxidace xantinu. Tento enzym přeměňuje puriny na kyselinu močovou v neuronech za produkce reaktivní formy kyslíku? Ten poté reaguje z oxidem dusíku a vzniká peroxynitrit, který má za následek zánik buňky.
Tuto řetězovou reakci může spustit mnoho činitelů včetně bakteriálních lipopolysacharidů střevních bakterií, jedovatých kovů a pesticidů, jídla a škodlivých látek v životního prostředí, reakce na stres prostřednictvím pituitary-thyroid-adrenal axis či chronických infekcí.
Poslední dobou se ukazuje, že jedinci kteří zemřeli na Alzheimerovu chorobu měli vysoký vrozený průnik apo E4 a chronickou infekci oparem herpes simplex prvního typu (vřídky z nastuzení). Pouze pokud jsou oba symptomy přítomny současně i vrozený faktor apoE4 i chronická infekce, je jejich následkem Alzheimerova nemoc. (2)
Doktor Perlmutter poukazuje na to, že jedince s genetickými poruchami detoxikace mohou být postiženi vyšší citlivostíí k neurotoxickým efektům xenobiotik. Teprve nedávno se na poli farmakogenetiky objevila vědní disciplína která se zaměřuje na zkoumání možností měření individuální schopnosti detoxifikace. (3) Nedávno bylo publikováno, že starší lidé kteří mají sníženou schopnost detoxifikace mohou být ohroženi příznaky Parkinsonovy nemoci pokud užívají léky obsahující metaclopramid (jako například Reglana) (4) Poruchy oxidace síry, druhé fáze glucuronidace a glutathone spojení byly identifikovány jako rizika vzniku neurodegenerativních chorob.
Jak ukázal Clough většinou mezi prvními počátky zrychlení neurodegenerativních pochodů a příznaky chorob jako je Alzheimerova nebo Parkinsonova může uběhnout třicet i více let. (5) Jak ukázal, toto období je doba ve které mohou být nasazeny neuroprotektivní teapie, pokud si je ošetřující lékař vědom neuroloických změn pacienta.
Doktor Perlmutter nám pomáhá lépe pochopit jak klást správné dotazy týkající se počátečních stádií vývoje neurodegenerace a předkládá nám indicie k jejich léčení odpověďmi na tyto otázky.
Jak pozoroval Cohen, u mnoha neurodegenerativních chorob, "mozek hoří" kvůli rozpojení neuronové mitochondriální funkce a uvolňování okysličovadel. (6) Posun k anaerobnímu metabolismu je většinou způsoben nahromaděním cis-aconitatu, succinatu a kyseliny mléčné v tělesných tekutinách. Je zajímavé, že takovéto situlace byly pozorovány nejen u neurodegenerativních chorob, ale v menší míře také u chronického únavového syndromu, fibromyalgia, chemické přecitlivělosti, a jedinců se syndromem války v Perském zálivu. (7). Je možné, že souhrnný mchanismus pro neurodegenerativní choroby popsaný doktorem Perlmutterem v této monografii může být aplikován i na tyto další postižení a syndromy.
Perlmutter’s příspěvek směrem k našemu porozumění původu neurodegenerativních nemocí se shoduje s modelem původu chronického únavého syndromu publikovaného Martinem Pallem, Ph.D. z Programu základních lékařských věd Washingtonské státní university (8).
Doktor Perlmutter nám nabízí nejpodnětnější model pro mnoho poruch středního nervového systému. Nejdůležitější je tento model vede klinické lékaře směrem k novým terapiím které přislibují léčebný efekt s velmi malým rizikem vedlejších účinků.
Jsem poctěn tím, že mohu s doktorem Davidem Perlmutterem sdílet obor funkční medicíny a být jeho kolegou a druhem na cestě za pátráním po původu degenerativních chorob.
Jeffrey S. Bland, Ph.D. Institute for Functional Medicine
Jeffrey S. Bland, (Reference):
1. Beal MF. Aging, energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Ann Neurol 1995;38(3):357-366.
2. Itzhaki RF, Lin WR, Shang D, Wilcock GK, Faragher B, Jamieson GA. Herpes simplex virus Type I in brain and risk of Alzheimer’s disease. Lancet 1997;349(9047):241-244.
3. Linder MW, Prough RA, Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic efficacy. Clin Chem 1997;43(2):254-266.
4. Drug induced Parkinsonism in the aged. Parkinson’s Disease Update 1995;50:285-286.
5. Clough CG. Parkinson’s disease management. Lancet 1991;337(8753):1324-1327.
6. Cohen G. The brain on fire? Ann Neurol 1994;36(3):333-334.
7. Rook GA, Zumla A. Gulf war syndrome: Is it due to a systemic shift in cytokine balance toward a Th2 profile? Lancet 1997;349(9068):1831-1833.
8. Pall ML. Elevated sustained peroxynitrite levels as the cause of chronic fatigue syndrome. Med Hypotheses. In press 1998.
Předmluva:
Jak se “Desetiletí Mozku” chýlí ke svému konci dochází k šťastnému a dramatickému posunu v našem přístupu k pochopení a léčbě různých neurodegenerativních stavů. V minulém století jsme byli omezeni na zjednodušené deterministické modely typu “příčina- následek” původů nemocí vycházejících z Newtonovských teoretických škol Pasteura a Kocha.
Snad právě proto, že neurodegenerativní choroby znamenají pro moderní společnost tak obrovskou sociální a ekonomickou zátěž (a s výhledem na ještě větší dopad na budoucí desetiletí), vědci celého světa se snaží zachytit to, co se může zdát na první pohled nesouvisející, a pátrají s nadějí, že se jim podaří dojít lepšího pochopení prostřednictvím sjednocené teorie zastřešující různé neurodegenerativní vlivy. Jednotlivé kostičky stavebnice skládané dohromady velkým počtem výzkumníků se nyní zdají býti krystalizující v uznávaný a užitečný model sjednocený na široké základně zdánlivě neslučitelných etiologických vlivů jež zahrnují virový infekt, dědičnou predispozici, vlivy životního prostředí, endotoxické faktory, metabolické anomálie, úrazy, vliv vystavení elektromagnetické radiaci, vliv antioxidantů, pohlavních hormonů, farmaceutických léčiv a dalších.
Základní pilíře této vyvíjející se teorie se zaměřují zejména na rozhodující důležitost vlivu energetického metabolismu v mitochondriích a jejich vztahu k toxickým efektům dráždících neurotransmiterů. V tomto modelu dráždivé neurotransmitery (převážně glutamin) stimulují specifické neuroreceptory které, pokud jsou doprovázeny nedostatečnou mitochondriální produkcí ATP kyseliny, vedou k nezastavitelné kaskádě dalších dějů majících za následek zánik neuronu.
Tato monografie zkoumá “excitoxickou” teorii neurodegenerativních chorob. Předkládá nám široký přehled zúčastněných mechanismů vedoucích k nevyhnutelnému zániku buňky a charakteristické a vzrušující terapeutické zásahy založené na tomto modelu, které dokazují jeho účinnost.
Mitochondriální poruchy
Již dlouhou dobu jsou známy přímé klinické následky funkčních poruch mitochondrií u určitých chorob. Klinické příznaky jistých typů mitochondriálních patologií jsou dobře známy u syndromů jako je Kearn - Syrův syndrom (KSS), Leberova dědičná optická neuropatie (LHON), mitochondriální myopatie, encefalopatie laktátová acidóza, příhody pseudozáchvatů (mrtvice?) (MELAS), chronická progresivní externí oftalmoplegie (CPEO), Luftova nemoc a další. U těchto chorob byly vykresleny konkrétní abnormality mitochondriálí DNA a související abnormality v mitochondriálním respiratorním řetězci. Tak je nyní zjištěno, že získané abnormality mitochondriální DNA mohou taktéž stavět základ vážným klinickým projevům. Počet případů oxidačního poškození mitochondriální DNA je odhadován desetkrát vyšší než výskyt poškození nukleární DNA (2). Tato zjištění nejsou nijak překvapující vzhledem k tomu, že mitochondriální DNA se nachází v těsné blízkosti míst produkujících reaktivní formy kyslíku (ROS). Navíc mitochondriální DNA, na rozdíl od DNA nukleární postrádá významnější regenerační mechanismy. (3)
Nyní je známo, že některé významné neurodegenerativní stavy jsou charakteristické poruchami mitochondriálních funkcí. U Parkinsonovy choroby se odhaduje 35% nedostatek komplexu I v substantia nigra (4) Byly zaznamenány i nedostatky v aktivitě cytochromální oxidázy (komplex IV) v kůře mozkové a plaky Alzheimerovy choroby.(5)
Důležitost snížené účinnosti mitochondriální oxidační fosforylizace je vícefaktorová. Snad nejdůležitější důsledek nedostatečné energetické produkce je změna v potenciálu nuronové mezimembrány. Za normálních podmínek, při přiměřené energetické produkci je potenciál transmembrány normální. Transmembrální potenciál má zásadní vliv na aktivitu specifických receptorů pro produkci exictatorního neurotransmiteru glutamátu. Tento receptor (NMDA receptor) je za normálního stavu transmembrálního elektrochemického gradientu (při normální produkci mitochondriální ATP) funkčně blokován ionty magnézia. V případě, že dojde k snížení aktivity mitochondriální oxidační fosforylizace, změny transmembrálního potenciálu uvolní magneziální blok NMDA receptorů, které pokud jsou stimulovány excitačním neurotransmitrem glutamátem vyvolají příliv vápníku do cytosolu.
A právě tento příliv kalcia do buňky hraje stěžejní roli v dalších událostech, vedoucích k neuronální destrukci, jež zahrnují aktivaci syntézy oxidu dusnatého, zvýšenou mitochondriální produkci volných radikálů a aktivaci proteáz a lipáz.
Je zajímavé si povšimnout, že u Parkinsonovy, Huntingtonovy a Alzheimerovy choroby mitochondriální dysfunkce vedoucí k nadměrné produkci volných radikálů a oxidativní tkáňové poruchy se omezují pouze na oblast mozku i přesto, že základní příčina - mitochondriální abnormalita je systémová. A opravdu, mitochondriální poruchy platelet (?plaků?) Parkinsonovy choroby (50-ti procentní nedostatek v aktivitě komplexu I.) již byly velmi dobře popsány. (6) Vysvětlením může být specifická citlivost mozku na mitochondriální poruchy a následnou nadměrnou produkci volných radikálů, protože mozek spotřebovává přibližně 20% celkové spotřeby kyslíku organismem, i když představuje jen asi jednu padesátinu tělesné hmotnosti. A tak v první řadě metabolicky vysoce aktivní mozková tkáň produkuje více kyslíkových radikálů. Za druhé neurony jsou postmitotické.To vede k nahromadění oxidací poškozené DNA, proteinů a lipidů v nich – v porovnání s buňkami, které si zachovávají svou schopnost buněčného dělení (mitózy). Za třetí ve srovnání s ostatními vysoce metabolickými tkáněmi mozek má relativně nízké hladiny protektivních antioxidačních enzymů a malomolekulárních antioxidantů.
Již dlouhou dobu je znám významný vztah mezi předchozím vystavením xenobiotikům (látkám cizorodým pro organismus) a rizikem vzniku různých neurodegenerativních chorob včetně Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy. “Dlouhodobé vystavení působení herbicidů (u lidí s nimi pracujících) vedlo ke znatelnému zvýšení rizika (asi třínásobnému) výskytu Parkinsonovy choroby…” uvedl Semchuk v roce 1992. (8)
Pokud skutečně mitochondriální poruchy hrají tak důležitou roli v patogenezi neurodegenerativních chorob a pokud různé studie ukazující na zvýšené riziko plynoucí z vystavení xenobiotikům, jaký společný mechanismus může tyto dva koncepty spojovat? Odpověď na tuto otázku snad byla podána v Davisově zprávě, kterou se svým kolektivem zpracoval v roce 1979 (9). Popisuje v ní vznik parkinsonského syndromu u lidí vystavených MPTP (1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu), obdobě meperidinu. Následně pak bylo zjištěno, že i MPTP podávaný pokusným zvířatům, především primátům působí vznik syndromů připomínajících lidskou Parkinsonovu chorobu. Navíc takto zkoušená zvířata pozitivně reagovala na podávání léků běžně používaných k léčení Parkinsonovy choroby. Objevení MPTP přineslo cennou a esenciální informaci pro pochopení příčin vzniku Parkinsonovy choroby. Nejdříve bylo zjištěno, že MPTP je přímým specifickým inhibitorem (tlumičem) komplexu I elektronového transportního řetězce. (10) Utlumení komplexu I. zapříčiňuje vyčerpání produkce ATP. To vede k nerovnováze neuronálního transmembrálního gradientu a způsobuje, že NMDA receptor je citlivější na působení glutamátu. Z toho plynoucí následná nadprodukce kalcia zvyšuje tvorbu reaktivních forem kyslíku, které dále poškozují mitochondriální aktivitu v nekonečném kyvadlovém cyklu nevyhnutelně spějícím k zániku buňky. Vliv citlivosti NMDA receptorů v tomto destrukčním řetězci byl znázorněn prací Turského, který demonstroval, že blokování NMDA receptorů specifickými antagonisty zabrání poškození substantia nigra u pokusných zvířat vystavených MPTP. (11) Dále se zdá, že i oxid dusnatý hraje zásadní roli ve vztahu jedovatosti neuronům substantia nigra vystaveným MPTP. Laboratorní myši, kterým byl podáván 7-mitroindazol, inhibitor syntézy oxidu dusnatého, vykazovaly odolnost proti poškození substantia nigra MPTP – míra této odolnosti měla v závislost na dávkování. (12) To naznačuje, že produkce oxidu dusnatého hraje také důležitou roli ve vztahu k neuronálnímu poškození volnými radikály způsobeném poruchami v mitochondriální energetické produkci. Osvětlení mechanismu poškození neuronů při kterém MPTP je metabolizována na reaktivní MPP+, které je poté selektivně transportována specifickými dopaminovými transportéty skrz neuronální membránu a vede k poškození mitochondrií vedlo vědce k tomu, že se začali hledat jiné, další vnitřní a vnější chemické látky, které by mohly působit podobným způsobem.
V nedávné době doktor Manfred Gerlach publikval výsledky výzkumu, který objevil, že N-metyl-(R)-salsolinol je možným endogením neurotoxinem, podobným MPTP. (13) Možnost, že by xenobiotika mohla působit podobným způsobem jako MPTP, ve spojení se zjevným vztahem rizika vzniku Parkinsonovy choroby při vystavení působení pesticidů povzbudila další výzkumy přímo zaměřené na sledování role jedovatosti xenobiotik na miotochondriální funkce. Ve výzkumu publikovaném Flemingem a jeho spolupracovníky byl v šesti mozcích nemocných Parkinsonovou chorobou z celkového počtu dvaceti zkoumaných, objeven Dieldrin, dlouhotrvající v tucích rozpustný toxický pesticid. U kontrolních pokusů zdravých mozků nebyl objeven v žádném. (14)
Asi nejočekávanější otázkou ve vztahu ke zvýšenému riziku vzniku Parkinsonovy choroby u osob vystavených pesticidům bude, jak je možné, že u některých k propuknutí nemoci dojde, zatímco u většiny nikoliv. Lze u některých jedinců pozorovat poruchy xenobiotického metabolismu takového rozsahu, že by toxické produkty metabolizace nebyly dostatečně náležitě odstraněny, zůstaly tak v těle a v konečném důsledku zapříčinily poškození jemných homeostatických (rovnovážných) mechanismů v neuronech? Odpověď na tuto otázku snad byla podána Steventonem a dalšími, kteří demonstrovali znatelné abnormality metabolizace xenobiotik u Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby, motorických neuronových chorob a dokonce i u revmatoidní artritidy (15,16). Specifické abnormality detoxifikace popsané těmito autory zahrnovaly sníženou aktivitu fáze II sulface. Také byly popsány abnormality fáze I. zahrnující P450 enzymy IID6 a dioxygenace cysteinu. (17) Identifikace rizikových jedinců, například těch s dědičnou vadou jaterní detoxifikace může být nápomocna k včasnému zavedení preventivních opatření snižujících pravděpodobnost manifestace choroby. Zevrubná vyhodnocení různých jaterních detoxifikačních cest jsou již běžně k dispozici. (18)
Receptor NMDA
Když byla zjištěna důležitost NMDA receptoru v kaskádě vedoucí k nevratnému neuronálnímu poškození, bylo navrženo několik postupů jak zabránit stimulaci tohoto receptoru glutamátem. Dlouho již bylo pozorováno, že pacienti s Parkinsonovou chorobou léčení Amantadinem přežívali déle ve srovnání s těmi kterým lék podáván nebyl. Konkrétní mechanizmus kterým Amantadin v tomto směru pomáhá může pocházet z jeho neuroprotektivního působení zprostředkovaného protipůsobením NMDA receptoru. (19) Omezení stimulace NMDA receptoru glutamátem jsou také přepodkládané mechanismy účinku gabapentinu a riluzolu na motorické neuronální choroby. Navrženo bylo i užití aminokyselin s rozvětveným řetězcem (L-leucin, L-isoleucin a L-valin) u amyotropní laterální sklerózy (i když významnější efekt nebyl prokázán), protože tato skupina aminokyselin je známa svou schopností omezovat produkci glutamátu. Také nadbytek glutamátu způsobený jeho nedostatečným odstraňováním ze synaptické štěrbiny může být dalším specifickým mechanismem nadměrné stimulace NMDA receptoru u amyotropní alterální sklerózy. (20)
Oxid dusnatý
Jak bylo výše popsáno, po glutamátové stimulaci NMDA receptoru hraje zásadní roli v kaskádě dějů vedoucích k neuronálnímu poškození oxid dusnatý. K jeho vzniku dochází když L-arginin je oxidován na citrullin při procesu enzmatické syntézy oxidu dusnatého. I když oxid dusnatý vzhledem k svému volnému elektronu je v zásadě volným radikálem, nezdá se být sám o sobě účastníkem poškozujících chemických reakcí. Avšak když začne reagovat s superoxidovým anionem vzniká velmi silný a účinný kysličník peroxinitrit (ONOO). Tato reakce je přibližně třikrát rychlejší než reakce přeměňující superoxid na peroxid vodíku katalyzovaná superoxid dismutázou (SOD). (21) Peroxinitrit je zapletený do řady případů vnitřního poškození neuronů včetně poruch na DNA řetězcích, deaminace DNA, nitrace bílkovin včetně superoxid dismutázy, poškození mitochondriálních komplexu I a II a mitochondriální akonitázy. Navíc oxid dusnatý sám o sobě také znatelně poškozuje mitochondriální komplex I. (22)
A proto je fiziologie oxidu dusnatého v centru pozornosti výzkumu neurodegenerativních chorob. Omezení jeho syntézy může být cestou k omezení neurodestrukčních schopností extrinsických toxinů souvisejících s neurodegenerativními poruchami, pokud se skutečně extrinisické toxiny (nebo dokonce vnitřně produkované toxiny) účastní chronického vlivu syntézy oxidu dusnatého. Role oxidu dusnatého v patogenezi Parkinsonovy choroby je vzrušující a je předmětem zájmu intenzivního výzkumu. Hantraye a jeho spolupracovníci z Orsay ve Francii publikovali v roce 1996 výzkum ukazující jak předběžné podání inhibitorů syntézy oxidu dusnatého (7-mitroindazolu (7-NI) skupině paviánů tyto zcela ochránilo před projevy Parkinsonismu po vystavení působení MPTP. Tyto výzkumy prokázaly že omezení syntézy oxidu dusnatého “ochránilo proti vážnému striatálnímu vyčerpání dopaminu a ztrátě tyrosin hydroxiláznpozitivních neuronů v substantia nigra” a “ochránilo proti MPTP stimulovaných znatelných motorických deficitů a deficitům frontálního typu”.
Zvýšené hladiny syntézy oxidu dusnatého byly nalezeny v mozcích pacientů s mnohočetnými sklerózami. Doktor Bagasra a jeho kolegové z University Thomase Jeffersona demonstrovali zvýšené hladiny RNA přenašeče syntézy oxidu dusnatého u 100% z CNS tkání u sedmi pacientů s vícečetnou sklerózou a u žádného ze zkoumaných normálních mozků. Autoři z toho dovozují: “Tyto výsledky demonstrují že NOS, jeden z enzymů odpovědných za produkci oxidu dusnatého se ve zvýšené míře nachází u pacientů s MS (vícečetnou sklerózou?) a může způsobovat patologie spojené s touto chorobou.”
Oxid dusnatý může hrát také důležitou roli v patogenezi Alzheimerovy choroby. Alzheimerova choroba je charakteristická histopatologickými nálezy beta-amyloidních plaků. Když jsou mikrogliální kultury pokusných krys vystaveny působení beta-amyloidů dochází u nich k nápadnému uvolňování oxidu dusnatého – zvláště za přítomnosti gamma – interferonů. (25) Podávání inhibitorů syntézy oxidu dusnatého je v kulturách kortikálních neuronů neuroprotektivní proti toxicitě vyvolané lidskými beta-amyloidy. (26)
Role oxidu dusnatého v procesu neuronálních poruch mozkových ischémií je také předmětem intenzivního bádání. Opět, operativní model zkoumá nadměrnou stimulci NMDA receptorů v mozkové ischémii se zvýšením intercelulární (vnitrobuněčné) syntézy vápníku a zvýšení syntézy oxidu dusnatého zvyšující hladinu intraneuronálního oxidu dusnatého. Navíc zvýšená hladina cytosolního vápníku přeměňuje enzym xanithin dehydrogenázu v xanihin oxidázu což vede k zvýšené produkci supoeroxidového anionu a tím nastoluje podmínky pro produkci vysoce reaktivního peroxynitridních radikálů (ONOO-) výše popsaným mechanismem. Transgenní myši vystavené nadměrně SOD jež způsobuje sníženou tvrobu uperoxidů jsou chráněny proti fokální ischemii, stejně jako je tomu u myší které mají genetický nedostatek syntézy oxidu dusnatého. (27)
Protože oxid dusnatý je zapojen v široké škále různých chemických reakcí s nejrůznějšími důsledky (u chronických i akutních událostech) je předmětem intenzivního farmaceutického výzkumu zejména možnost selektivního útlumu jeho syntézy. Specifické pokusy jak omezit syntézu oxidu dusnatého zahrnují i pokusy s použitím obdob argininu, které konkurují L-argininu v zápase o katalytické vazby při syntéze oxidu dusnatého. Navíc Argininové obdoby (náhražky) jsou spojeny s vážnými riziky cévních zúžení v mozku a mohou tak způsobit zhoršení perfúze. (28)
Výživové přístupy, které se zaměřují na zvýšení obsahu citrulínu mohou být alteranativním způsobem jak snížit tvoření oxidu dusnatého. Jak poznamenal Larrick: “I když citrulín není jednou z aminokyselin, základních stavebních prvků bílkovin, velká množství volného pcitrulínu jsou obsažena v některých potravinách, jako například v melounu – Citrullus vulgaris, který ho obsahuje 100 mg/ 100gramů. (29)
Příkladem nadějných terapeutických přístupů fungujících na principu inhibice syntézy oxidu dusnatého, zvláště u roztroušené sklerózy mohou být substituce gaunidoaminů. U případů encefalomyelitidy u myší (encefalomyelitida je zvířecí obdoba roztroušené sklerózy), pokud byl myším u nichž byla experimentálně vyvolána autoimuní encefalomyelitida podáván aminoguanidin, inhibitor syntézy oxidu dusnatého, zabraňoval projevům choroby – v míře odpovídající dávkování. (30)
Funkční vlivy
Výše popsané excitoxické příklady nám odhalily četné citlivé cíle poruchy jejichž funkce mohou být zdrojem progresivní, neustále se opakující kaskády dějů nevyhnutelně spějících k neuronálnímu zániku. Zahrnují jednak nadměrnou produkci glutamátu vedoucí k nepřiměřené stimulaci NMDA receptorů (jak bylo zjištěno u mozkové ischémie a amyotropní laterální sklerózy); zvýšená citlivost receptorů NMDA na glutamát jako následek změny elektrochemického gradientu způsobeného sníženou produkcí mitochondriální produkce ATP (zjištěno u idiopatické Parkinsonovy choroby, Parkinsonismu působeném MPTP, Huntingtonovy chorey, Alzheimerovy choroby a řady získaných mitochondropatií); tvorba protilátek MNDA receptorů umožňující setrvalý přísun vápníku do buněk (zaznamenáno o amyotropní lateraální sklerózy); nadměrná produkce oxidu dusnatého (zjištěno u Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby, u pokusných zvířat, u zvířat s vyvolanou roztroušenou sklerözou a u ischemické choroby srdeční); nedostatek malomolekulárních antioxidantů a antioxidačních enzymů (Huntingtonova nemoc, Alzheimerova choroba, amyotropní laterální skleróza a Parkinsonova choroba) a nedostatky u xenobiotického metabolismu (obranyschopnosti?) umožňující nahromadění neurotoických přenašečů (amyotropní laterální skleróza, Alzheimerova a Parkinsonova choroba)
Tlumení produkce glutamátů/ stimulace NMDA Existuje řada ochranných činitelů u nichž se předpokládá vliv buď na omezení produkce glutamátu, nebo na následnou stimulaci NMDA receptorů. Patří mezi ně především antispasmatika gabapentin, lamotrigen, difenylhydantoin, carbanazepin a riluzol, látka vyvinutá k léčbě amyotropní laterální sklerózy. Journal of the American Medical Association (periodikum Americké společnosti pro medicínu) nedávno publikoval informaci o nové terapii Alzheimerovy choroby, pomocí Huperzinu A, rostliny užívané v tradiční čínské medicíně (Qian Ceng Tan). Huperzin A nejen působí na inhibici acetylcholinesterázy ale má vliv I na cílené omezení glutamátové stimulace NMDA receptorů. (31)
Činnost mitochondrií
Jednou z nejslibnějších látek použitelných k regulaci mitochondriální činnosti je Koenzym Q10. Ten vedle své schopnosti “čistit” organismus od volných radikálů je znám i pro svou zásadní roli v procesu přenosu elektronů v mitochondriích při produkce ATP. Užitečnost působení Koenzymu Q10 již byla popsána u řady specifických mitochondriálních myopatií. Bensolinova skupina vědců z italského Milána popsala zvýšenou mitochondrální aktivitu, jež byla pozorována po snížení obsahu laktátu a pyruvátu v séru po svalové námaze spolu s celkovým zlepšením neurologických funkcí – u Kearns Sayrova syndromu a chronické progresivní externí oftalmoplegie. (32) Derivát Koenzymu Q10 Idebenon se zvýšenou penetrací Krevní mozkové bariéry působil zvýšení mozkového metabolismu u 36-ti letého muže postiženého MELAS (mitochondriální myopatií, encefalopatií, laktátovou acidózou a příhodami podobnými záchvatům mrtvice) během 5-ti měsíční terapie, kdy nemocnému byl podáván Idebenon v dávce do 270 mg/den. Mozkový metabolismus v této studii byl sledován pomocí PET (pozitronové emisní tomografie). (33)
Také předběžné Jenkinsonovy studie ukázaly snížení hladin mozkového laktátu in vivo u pacienta s Huntingtonovou chorobou jemuž byl podáván Koenzym Q10 v dávce 310mg/den. Po léčbě bylo magnetickou rezonanční spektroskopií pozorováno průměrné 29% snížení hladin laktátu.
Fosfatidylserin zvyšuje neuronální I mitochondriální stabilitu a snižuje produkci volných radikálů v mitochondriích. Badatelé Stanfordovy University of Medicine zkoumali po dobu dvanácti týdnů skupinu 146 pacientů s příznaky “stařeckých poruch paměti” jimž byl podáván Fosfatidylserin (100 mg t.i.d.) nebo placebo. Psychometrické testy zaměřené na schopnost učení a paměť ukázaly významné zlepšení u většiny léčených pacientů, zejména těch, jejichž skóre schopnosti rozpomínání bylo ve vyšších stupních mezi postiženými dementivními chorobami (jako například Alzheimerova choroba) ale na stupni nižšího normálu pro ostatní osoby stejného věku. Jak shrnuli autoři: “ Výsledky toto zkoumání naznačují, že Fosfatidylserin může být slibnou složkou léčby paměťových poruch které provází pozdní dospělost. Výsledky se ukázaly u mnoha výstupů vztažených k tak důležitým denním aktivitám jako je schopnost učení a rozpomínání se jmen, tváří a čísel. Vliv léku může být zevšeobecněn I ve vztahu k dalším složitým úkolům, jako je učení, paměť a koncentraci, protože zlepšení bylo pozorováno I u standardního neuropsychologického testu, který měří schopnost zapamatovat si detaily právě přečteného úryvku textu. Stesk nad ztíženou schopností zapamatovat si právě přečtený text, příběh nebo novinový článek bývá u ve stáří velmi častý.” (35) Podobné výsledky byly pozorovány I u jiných studií. (36,37)
Monoamin oxidáza typu B (MAO-B) katalyzuje oxidaci dopaminu na dihydrogenfenylacetaldehid za vzniku peroxidu vodíku. V případě nedostatku adekvátního množství glutation peroxidázy (což je dobře popsáno o Parkinsonovy choroby) se může nadbytečný peroxid vodíku zapojit do Fentonovy reakce při níž reaguje s oxidem železnatým vzniku oxidu železitého a vysoce reaktivního OH- hydroxylového radikálu. A tak inhibice MAO-B může být užitečná nejen u Parkinsonovy choroby ale I dalšíhc neurodegenerativních procesů charakteristických produkcí volných radikálů navázanou na oxidaci mozkových katecholaminů. Účinný inhibitor MAO-B Selegelin, již dlouho užívaný pro svou schopnost oddálit potřebu nasazení léčby náhradami dopaminu u Parkinsonovy choroby tak začíná být ceněn i pro vliv na zlepšení rozpoznávacích schopností u pacientů s Alzheimerovou chorobou. (38) Zajímavé je, že schopnost inhibovat MAO-B byla pozorována I u extraktů z Ginko biloby. (39) Ginko biloba je známa pro své protizánětlivé účinky, působení proti oxidačnímu stresu, schopnosti ochrany buněčných membrán a vlivy na úpravu procesů neuropřenosů. La Bars a jeho spolupracovníci ve výzkumu nedávno publikovaném v Journal of the American Medical Association pozorovali po dobu 52 týdnů skupinu 202 pacientů trpících Alzheimerovou chorobou nebo demencí po mnohočetných infarktech. Zkoumaným byla podávána buď Ginko biloba, nebo placebo. Ve skupině léčených se u významného počtu pacientů stav buď stabilizoval, nebo došlo k zlepšení rozpomínacích schopností – což bylo jednak dokázáno výsledky psychometrických testů a zároveň i pro svou zjevnost často pozorováno ošetřujícím personálem.(40)
Je známo, že zvýšená hladina vnitrobuněčného kalcia vede ke zvýšení přeměny enzymu xantin dehydrogenázy (který metabolizuje xantin na kyselinu močovou a NADH) v xantin oxidázu (která působí přeměnu xantinu na kyselinu močovou a superoxidové radikály). To je dalším mechanismem, ve kterém vyšší hladiny vnitrobuněčného vápníku zvyšuje objemy volných radikálů v organismu. Dosud nepublikovaná studie doktora Stanley Appela hodnotí působení allopurinolu (účinného inhibitoru xantin dehydrogenázy a xantin oxidázy) na amyotropní laterální sklerózu. (41) Zjevně je enzymatický posun ve prospěch xantin oxidázy s výsledným zvýšením produkce superoxidů implikovatelný i do jiných neurodegenerativních procesů. Protože allopurinol snižuje zároveň produkci i xantin dehydrogenázy i xantin oxidázy, je výsledkem celkově snížená produkce kyseliny močové. Ta má však svůj význam při antioxidačních procesech a proto by ideálnější byla selektivní inhibice pouze xantin oxidázy. Sheu a jeho spolupracovníci z Tai Pei Medical College demonstrovali specifický inhibitivní efekt silymarinu na xantin oxidázu. (42)
Jak bylo výše popsáno, je vliv oxidu dusnatého na akutní a chronické neurologické choroby mnohočetný. Omezení tvorby oxidu dusnatého pomocí zvýšeného obsahu citrulínu ve stravě bylo již zmíněno. Kong a jeho spolupracovníci v National Institute of Enviromental Health Sciences poukázali na znatelné snížení produkce oxidu dusnatého u kultur gliálních buněk stimulovaných k produkci oxidu dusnatého pomocí kombinace lipopolysacharidů a interferonu gamma pokud byly vystaveny současnému působení genisteinu. (43)
Cílené zvýšení vnitrobuněčné produkce ATP bylo demonstrováno u Acetyl-L-karnitinu. Byla prokázána jeho schopnost omezit neuronální poškození způsobené MPTP u pokusných krys. (44) Mimo to Acetyl-L-karnitin omezuje i produkci mitochondriálních volných radikálů, napomáhá k udržení mitochondriálního transmembránového potenciálu a zvyšuje elektronový transfer NAD/NADH. (45) Thal a jeho kolegové z Univerzity v kalifirnském San Diegu hopdnotili účinnost Avetyl-L-karnitinu v dávce 1 gram t.i.d. po dobu 12 měsíců trvajícího, placebo kontrolovaného výzkumu probíhajícího ve více centrech. Výzkum byl prováděn na 431 pacientech s Alzheimerovou chorobou z nichž 83% dokončilo roční výzkum. Výsledky ukázaly: “… snížení trendu zhoršování příznaků u pacientů s počátečními příznaky Alzheimerovy choroby jimž byl podáván Acetl-L-karnitin v porovnání s pacienty užívajícími placebo.” (46)
Kyselina alfa-lipidová se vynořuje jako další velmi slibná neuroprotektivní látka s vlivem na neurodegenerativní choroby. Je velmi účinným antioxidantem a prokazuje výtečnou propustnost skrze krevní mozkovou bariéru. Účinkuje jako pohlcovač oxidu železitého, měďi a kadmia a účastní se regeneračních procesů endogenních antioxidantů včetně vitamínů E a C a glutationu. I když dosud nebyla publikována žádná rozsáhlejší klinická studie o účinnosti kyseliny alfa-lipidové na neurodegenerativní nemoci, dostatečným důkazem opodstatněnosti jejího považování za neuroprotektant pro neurodegenerativní choroby může být excelentní hodnocení v materiálu “Neuroprotekce pomocí metabolického antioxidantu – kyseliny alfa-lipidové” publikovaném Packerem a jeho kolegy v německém Frankfurtu. (47)
Lipofilní antioxidant – vitamín E je považován za ústředního hráče v procesu ochrany mitochondrií proti oxidačnímu stresu. Protože miotochondriální ATP produkce se odehrává na membráně, je pravděpodobné, že snížení oxidačního poškození membrány povede k snížení oxidativního fosforylizačního potenciálu. (48) Ve zprávě publikované v New England Journal of Medicine badatelé kolumbijské University College of Physicians and Surgeons zkoumali 341 pacientů s Alzheimerovou chorobou středního stupně, kterým byl podáván selegelin v dávce 10 mg / den, alfa-tokoferol (vitamin E) 2000 i.u./den – jedno nebo obé najednou nebo placebo po dobu dvou let. Výsledky odhalily, že výskyt příznaků zahrnující smrt, nutnost převzetí pacienta do ústavní péče, ztráta samostatné schopnosti základních denních aktivit a těžká demence se u skupiny kterým byl podáván selegelin nebo vitamín E zpomalil v porovnání s pacienty jimž bylo podáváno placebo nebo selegelin a vitamín E současně. (49)
Melatonin, vyjma své schopnosti odstraňování volných radikálů (50) byl také demonstrován jako prostředek ke zvýšení genetického vylučování antioxidačních enzymů. Kotler poukázal na zvýšené hladiny mRNA pro glutathion peroxidázy, mě’d a ziněk superoxid dismutázy a mangan superoxid dismutázy v mozkové kůře krys jimž byl podáván melatonin.(51) Tyto vlastnosti spolu se schopností melatoninu ochotně procházet krevní mozkovou bariérou stejně jako jeho rozpustností v tucích i ve vodě zaručují melatoninu důležité postavení mezi činidly působícími na neurodegenerativní procesy.
Glutathion je velmi důležitým mitochondriálním antioxidantem, který udržuje Vitamíny E a C v jich redukovaném stavu a který odstraňuje potenciálně škodlivé peroxidy. U Parkinsonovy choroby bylo prokázáno významné snížení glutathionu v mozku. (52) Redukovaný glutathion se proto nitrožilně podává u počátečních fází Parkinsonovy choroby. Sechi ve svém “open label” výzkumu aplikoval redukovaný glutathion v dávce 600 mg dvakrát denně po dobu třiceti dnů pacientům s počínající Parkinsonovou chorobou. Stav všech pacientů se po glutathionové terapii “znatelně” zlepšil, postižení ustoupilo z 42%. Terapeutický efekt terapie trval 2-4 měsíce. Z výsledků studie bylo vyvozeno: “ Podle našich pozorování u neléčených nemocných s Parkinsonovou chorobou má glutathion symptomatickou efektivitu a může pozastavovat vývoj choroby.” (53)
Nutriční doplněk N-acetyl-L-cystein zvyšuje vnitrobuněčné hladiny cysteinu, zvyšujíc tak produkci glutathionu. (54) Navíc hladina glutathionu může být pozitivně ovlivněna užíváním alfa-lipidové kyseliny (viz výše), L-cysteinu, L-methionu, L-glutaminu což vede k zlepšení obramnyschopnosti, snižuje možnost z poškození cizorodými látkami které ovlivňují cytochromové enzymy P450, komplementární antioxidanty zahrnující vitamíny C a E, silymarin který funguje zvyšováním retence glutathionu. Bylo také pozorováno, že N-acetyl-cystein může fungovat jako silný antioxidant který inhibuje produkci oxidu dusnatého. (55) NADH hraje základní roli ve fungování komplexu I dýchacího řetězce. Bylo zaznamenáno 30-60 procentní snížení enzymatické činnosti NADFH ubiquinon reduktázy v placích pacientů s Parkinsonovou chorobou ve srovnáním s kontrolní skupinou stejně starých jedinců. Tato činnost zvyšuje následnou distribuci NADH. Birkmayer demonstroval u pacientů s Parkinsonovou chorobou zlepšení krátkodobé paměti a dalších schopností vybavování si po léčbě pomocí NADH. Měl za to, že se NADH že užitečnou u Parkinsonovy choroby, protože NADH stimuluje hydroxilázu tyrosinu, kontrolního enzymu dopaminové biosyntézy. Protože nedostatek dopaminu a noradrenalinu se vyskytuje u pacientů se senilní demencí Alzheimerova typu zkoumal účinky NADH na 17-ti pacientech s těmito příznaky. Použitím stavových minimentálních testů zjistil, že všech u sedmnáct pacientů léčených NADH v dávce 5 mg denně došlo k zlepšení jejich stavu. Nejmenší zlepšení dosáhlo 6-ti bodů, největší 14-ti při průměrném zlepšení 8,35 bodů během terapie trvající od 8 do 12 týdnů. (56)
Závěr
V příštích dekádách budou mít nemoci jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba,amyotropní laterální skleróza, roztroušená skleróza a další neurodegenerativní choroby stále se zvětšující dopad na naši společnost – emočně, sociálně i finančně. A tak i když se rozpletení tajů komplexních mechanismů zapojených do patogeneze těchto zdánlivě nesouvisejících chorob zdá na první pohled odstrašující a těžké, moderní výzkumy ukazují, že všechny jsou jednoduchými variacemi jednoho tématu.
Pochopením tohoto principu jsou podloženy účelné funkční terapie založené na důkladných vědeckých výzkumech.
References
1. Mecocci P, MacGarvey U, Kaufman AE, Koontz D, Shoffner JM, Wallace DC, et al. Oxidative damage to mitochondrial DNA shows marked age-dependent increases in human brain. Ann Neurol 1993;34(4):609-616.
2. Wallace DC, Ye JH, Neckelmann, SN, Singh G, Webster KA, Greenberg BD. Sequence analysis of cDNAs for the human and bovine ATP synthase beta unit: Mitochondrial DNA genes sustain seventeen times more mutations. Curr Genet 1987;12(2):81-90.
3. Shigenaga MK, Hagen TM, Ames BN. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. Proc Natl Acad Sci 1994;91(23):10771-10778.
4. Janetzky B, Hauck S, Youdim MBH, Riederer P, Jellinger K, Pantucek F, et al. Unaltered aconitase activity, but decreased complex I activity in substantia nigra pars compacta of patients with Parkinson’s disease. Neurosci Lett 1994;169(1-2):126-128.
5. Parker WD Jr, Parks JK, Filey CM. Cytochrome oxidase deficiency in Alzheimer’s disease. Neurol 1990;40:1302-1303.
6. Parker WD, Boyson SJ, Parks JK. Abnormalities of the electron transport chain in idiopathic Parkinson’s disease. Ann Neurol 1989;26:719-723.
7. Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system. J. Neurochem 1992;59:1609-1623.
8. Semchuk KM, Love EJ, Lee RG. Parkinson’s disease and exposure to agricultural work and pesticide chemicals. Neurology 1992;42:1328-1335.
9. Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, et al. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues. Psychiatry Res 1979;1(3):249-254.
10. Nicklas WJ, Vyas I, Heikkila RE. Inhibition of NADH-linked oxidation in brain mitochondria by 1-methyl-4-phenyl-pyridine, a metabolite of the neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine. Life Sci 1985;36(26):2503-2508.
11. Turski L, Bressler K, Rettig KJ, Loschmann PA, Wachtel H. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antagonists. Nature 1991;349(6308):414-418.
12. Schulz JB, Matthews RT, Muqit MMK, Browne SE, Beal MF. Inhibition of neural nitric oxide synthase by 7-nitroindazole protects against MPTP-induced neurotoxicity in mice. J Neurochem 1995;64(2):936-939.
13. Gerlach M, Koutsilieri E, Riederer P. N-methyl-(R)-salsolinol and its relevance to Parkinson’s disease. Lancet 1998;351(9106):850-1.
14. Fleming L, Mann J.B, Bean J, Briggle T, Sanchez-Ramos JR. Parkinson’s disease and brain level of organochlorine pesticides. Ann Neurol 1994;36(1):100-3.
15. Steventon G, Williams AC, Waring RH, Pall HS, Adams D. Xenobiotic metabolism in motor neuron disease. Lancet 1988;2(8612):644-7.
16. McFadden SA. Phenotypic variation in xenobiotic metabolism and adverse environmental response: focus on sulfur-dependent detoxification pathways. Toxicology 1996;111(1-3):43-65.
17. Tanner CM. Liver enzyme abnormalities in Parkinson’s disease. Geriatrics 1991;46(Suppl 1):60-63.
18. Comprehensive Digestive Stool Analysis performed by Great Smokies Diagnostic Laboratory, Asheville, North Carolina, USA, Telephone: (800) 522-4762.
19. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, Offord KP, Schroeder DR, Ho MM, et al. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson’s disease. Neurology 1996;46(6):1551-6.
20. Rothstein JD, Jin L, Dykes-Hoberg M, Kuncl RW. Chronic inhibition of glutamate uptake produces a model of slow neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90(14):6591-6595.
21. Beckman JS. Peroxynitrite versus hydroxyl radical: The role of nitric oxide in superoxide dependent cerebral injury. Ann NY Acad Sci 1994;738:69-75.
22. Wharton M, Granger DL, Durack DT. Mitochondrial iron loss from leukemia cells injured by macrophages. A possible mechanism for electron transport chain defects. J Immunol 1988;141(4):1311-1317.
23. Hantraye P, Brouillet E, Ferrante R, Palfi S, Dolan R, Matthews RT, et al. Inhibition of neuronal nitric oxide synthase prevents MPTP-induced parkinsonism in baboons. Nat Med 1996;2(9):1017-21.
24. Bagasra O, Michaels FH, Zheng YM, Bobroski LE, Spitsin SV, Fu ZF, et al. Activation of the inducible form of nitric oxide synthase in the brains of patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci, USA 1995;92(26):12041-5.
25. Goodwin JL, Uemura E, Cunnick JE. Microglial release of nitric oxide by the synergistic action of beta-amyloid and IFN-gamma. Brain Res 1995;692(1-2):207-14.
26. Resink AM, Brahmbhatt HP, Cordell B, Dawson, VL, Dawson, DM. Nitric oxide mediates a component of B-amyloid neurotoxicity in cortical neuronal cultures. Soc Neurosci Abstr 1995;21:1010.
27. Chan PH, Epstein CJ, Kinouchi H, Kamii H, Imaizumi S, Yang G, et al. SOD-1 transgenic mice as a model for studies of neuroprotection in stroke and brain trauma. Ann NY Acad Sci 1994;738:93-103.
28. Beckman JS. The double-edged role of nitric oxide in brain function and superoxide-mediated injury. J Dev Physiol 1991;15(1):53-59.
29. Larrick JW. Metabolism of arginine to nitric oxide: An area for nutritional manipulation of human disease? J of Optimal Nutrition 1994;3(1):22-31.
30. Cross AH, Misko TP, Lin RF, Hickey WF, Trotter JL, Tilton RG. Aminoguanidine, an inhibitor of inducible nitric oxide synthase, ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in SJL mice. J Clin Invest 1994;93(6):2684-90.
31. Skolnick A. Old Chinese herbal medicine used for fever yields possible new Alzheimer’s disease therapy [news]. JAMA 1997;227(10):776.
32. Bresolin N, Bet L, Binda A, Moggio M, Comi G, Nador F, et al. Clinical and biochemical correlations in mitochondrial myopathies treated with Coenzyme Q-10. Neurology 1988;38(6):892-9.
33. Ikejiri Y, Mori E, Ishii K, Nishimoto K, Yasuda M, Sasaki M. Idebenone improves cerebral mitochondrial oxidative metabolism in a patient with MELAS. Neurology 1996;47(2):583-585.
34. Jenkins BG, et al. Investigating the neurochemistry and etiology of neurodegenerative disorders using magnetic resonance spectroscopy. In: Beal MF, editor. Mitochondria and free radicals in neurodegenerative diseases. New York: A. John Wiley & Sons, 1997. p. 457.
35. Crook TH, Tinklenberg J, Yesavage J, Petrie W, Nunzi MG, Massari DC. Effects of phosphatidylserine in aged-associated memory impairment. Neurology 1991;41(5):644-649.
36. Lombardi GF. Pharmacological treatment with phosphatidyl serine of 40 ambulatory patients with senile dementia syndrome. Minerva Med 1989;80(6):599-602.
37. Delwaide, P.J, Gyselynck-Mambourg AM, Hurlet A, Ylieff M. Double-blind randomized controlled study of phosphatidylserine in senile demented patients. Acta Neurol Scand 1986;73(2):136-140
38. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, et al. A controlled trial of selegiline, alpha tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1997;336(17):1216-22.
39. White HL, Scates PW, Cooper BR. Extracts of Ginkgo biloba leaves inhibit monoamine oxidase. Life Sci 1996;58(16):1315-21.
40. Le Bars PL, Katz MM, N. Berman, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. A placebo-controlled, double-blind randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 1997;278(16):1327-1332.
41. Personal communication, April 1998.
42. Sheu SY, Lai CH, Chiang HC. Inhibition of xanthine oxidase by purpurogallin and silymarin group. Anticancer Res 1998;18(1A):263-7.
43. Ibid. #3.
44. Steffen V, Santiago M, de la Cruz CP, Revilla E, Machado A, Cano J. Effect of intraventricular injection of 1-methyl-4-phenylpryridinium: protection by acetyl-L-carnitine. Hum Exp Toxicol 1995;14(11):865-71.
45. Tatton WG, Ju WYH, Frase AD, et al, (1996): Treating neurodegneration of altering genomic and mitochondrial protein synthesis. Abstract on Fourth Intl. Congress of Movement Disorders, Vienna 1996;11(Suppl 1):M11.
46. Thal LJ, Carta A, Clarke WR, Ferris SH, Friedland RP, Petersen RC, et al.: A one-year multicenter placebo-controlled study of acetyl-L-carnitine in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1996;47(3):705-711.
47. Packer L, Tritschler HJ, Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid. Free Radic Biol Med 1997;22(1-2):359-378.
48. Vatassery GT, Smith WE, Quach HT, Lai JC. In vitro oxidation of vitamin E, vitamin C, thiols and cholesterol in rat brain mitochondria incubated with free radicals. Neurochem Int 1995:26(5):527-535.
49. Ibid. # 38.
50. Poeggeler B, Reiter RJ, Tan DX, Chen LD, Manchester LC. Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: a hypothesis. J Pineal Res 1993;14(4):151-68.
51. Kotler M, Rodriguez C, Sainz RM; Antolin I, Menendez-Pelaez A. Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.
52. Perry TL, Godin DV, Hansen S. Parkinson’s disease: a disorder due to nigral glutathione deficiency? Neurosci Lett 1982;33(3):305-310.
53. Sechi G, Deledda MG, Bua G, Satta WM, Deiana GA, Pes GM, et al. Reduced intravenous glutathione in the treatment of early Parkinson’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1996;20(7):1159-70.
54. Wong BK, Chan HC, Corcoran GB. Selective effects of N-acetylcysteine stereoisomers on hepatic glutathione and plasma sulfate in mice. Toxicol Appl Pharmacol 1986;86(3):421-429.
55. Pahan K, Sheikh FG, Namboodiri AM, Singh I. N-acetyl-cysteine inhibits induction of NO production by endotoxin or cytokine stimulated rat peritoneal macrophages, C6 glial cells and astrocytes. Free Radic Biol Med 1998;24:39-48.
56. Birkmayer JG. Coenzyme nicotinimide adenine dinucleotide: new therapeutic approach for improving dementia of the Alzheimer type. Ann Clin Lab Sci 1996;26(1):1-9.
| Alzheimerova choroba |
| Doplněk | Denní dávka |
| Fosfatidylserin | 300 mg |
| L-acetyl karnitin | 2,000 mg |
| Vitamin E (d-alpha tocopherol) | 2,000 units |
| Vitamin C | 2,000 mg |
| Gingko biloba | 120 mg |
| Vitamin B12 | 1,000 mcg IM (weekly) |
| Koenzym Q10 | 200 mg |
| N-acetyl-cystein | 1,000 mg |
| alfa-lipidová kyselina | 300-500 mg |
| NADH | 10 mg |
| Vitamin D | 400 I.U. |
David Perlmutter, M.D., je certifikovaným neurologem praktikujícím neurologii a preventivní medicínu. Je jednou z nejuznávanějších autorit v oboru dospělé i pediatrické neurologie. Založil a řídí Perlmutter Health Center in Naples, Florida. Je pionýrem v aplikaci příčinných terapeutických konceptů a použití příčinných přístupů v léčbě neurologických chorob
David Perlmutter, M.D.
Diplomate American Board of Psychiatry and Neurology
800 Goodlette Rd., Suite 270
Naples, FL 34102
Tel: 941-649-7400
Fax: 941-649-6370
http://www.perlhealth.com/
